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追问研讨会 | 情绪大脑：如何学会停止焦虑，爱上压力？（上）
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主持人
大家好，我是顾怡然，来自华东师范大学脑功能基因组学研究所，很荣幸担任今天的主持人。我过去现在和将来的研究领域，都是在啮齿类动物中研究联合型学习，以及感觉信息分离与整合的神经机制，属于情绪记忆领域。今天我们的嘉宾有三位，分别是来自上海科技大学的胡霁教授，北京师范大学脑研究院的秦绍正教授，以及复旦大学脑转化研究院的李伟广研究员。
情绪大脑的研究是由科学技术的发展和一群互相追问的神经科学家推进的，首先请允许我在这里简单刻画一下这200年的历史进程。神经科学的诞生，可以追溯到一次爆炸导致铁棍穿过了菲尼斯·盖奇（Phineas Gage）的左侧大脑额叶。19世纪中期，两个技术促进了神经科学的时代，一个是化学染色技术，一个是光学显微技术。卡米洛·高尔基用铬酸银盐对神经元进行染色，拉蒙-卡哈尔利用这项技术对神经元的结构和功能做了具有预见性的描述。1909年的时候，杰出的眼科医生井上达二（Tatsuji Inouye）开始绘制大脑功能地图，并系统性地研究俄日战争中的枪伤患者。20世纪后期，神经病学和神经外科学诞生。非创伤性大脑成像技术，比如功能性磁共振成像，就像是一个模糊的显微镜，在时间和空间上淡化了神经活动的细节，成像结果就像是一张做了马赛克处理的高分辨照片。虽然思维和大脑之间的笛卡尔桥已经不复存在了，但是神经生理学家、计算神经科学家、心理学家花了几十年的时间，远没有让这个学科达到物理学的成熟水平。
美国心理学家威廉·詹姆斯（William James）在开创性的文章《什么是情绪》中认为，如果消除了情绪的生理反应，就只能剩下“理性感知状态”。直到最近神经科学的黄金标准仍然是记录单个神经元，然而一次只观察一个神经元难以达到管中窥豹的效果——这就类似于“通过观看单个像素来理解一档电视节目”。多电极记录技术使我们可以同时记录成百上千的神经元活动。新型双光子显微镜可以追踪自由活动状态的透明斑马鱼几乎每个神经元的活动。在20世纪的时候，分子生物学家弗朗西斯·克里克（Francis Crick）带头开始对意识进行研究。
埃里克·坎德尔（Eric Kandel）获得诺奖是分子神经科学的一个顶点，他阐释了海兔如何学会缩鳃反射，这是最早被搞明白的长时程记忆。他的研究成果使我们进一步认识到记忆被编码在神经元集合之间连接的特定模式和强度中。这种方式非常聪明，它给予了单个突触学习因果关系的基本能力。在因果关系中，B事件伴随A事件发生，而且永远不会颠倒过来。另一位诺奖获得者利根川进团队，通过操纵海马中的记忆印记细胞，可以诱导出小鼠的错误记忆。这部分李伟广老师会在他的工作中介绍。
认知神经科学将功能性神经成像的信号以毫秒级的神经点阵转换联系，将特定心理功能与特定的脑区联系起来，基于功能专门化的研究。这部分秦绍正老师会在他的工作中介绍。
2005年光遗传学以及化学遗传学使我们可以激活和抑制神经元，系统性地从相关关系研究转向因果关系，可以推断出参与某一特定行为的神经环路以及特定的神经元。这部分胡霁老师会在他的工作中进行介绍。
接下来将由三位嘉宾分别来介绍一下各自的工作，首先有请胡霁老师。
胡霁：解压之道，以奖消愁
Taking the Good
With the Bad
和应激相关的最直接的疾病就是心理健康、精神疾患，这些疾病的发病率是非常高的。另外，现在越来越多的研究显示，你的情绪情感压力会影响你的身体状态。应激医学的前辈专家蒋春雷教授在他的《应激医学》里面说，我们人类的疾病75%~90%都可以被压力所诱发或者恶化，例如心血管疾病，消化疾病，免疫系统疾病。从这个角度来说，保持愉悦的情绪，不仅对精神健康很重要，对整个身心健康都非常的重要。
今天主要介绍一下我们实验室长期以来关注的一个神经核团系统——室旁核的CRH神经元，以及我们从研究出发的一些心得。
由于我自己是从系统神经科学出身的，所以我们始终就在问一个问题：这样的神经核团到底在编码什么信息？传统上认为它是被应激所激活，应激可以通过兴奋性的路径，最后汇聚到室旁核的CRH神经元去激活它。我们最近通过先进的光纤光度测量的方法，确实证实前面说的可以被应激所激活，但是我们后来发现一个有趣的现象，就是它可以被奖赏快速且强烈地抑制。
从这个角度出发，我们从信息处理的角度提出了一个观点：室旁核的CRH神经元可能不仅是应激的中枢，可能还是整合应激和奖赏的中枢。我觉得我们的工作可以去解释奖赏为什么能够平复应激导致的负性情绪。我们做了一系列的工作。
传统观点认为室旁核CRH神经元主要是受应激所驱使和激活，使得你处于一个战斗、逃跑或者焦虑的状态。我们的工作发现，它实际上是一个正性情绪和负性情绪整合的中枢，或者叫应激和奖赏整合的一个中枢。应激可以通过兴奋性的路径去激活它，而奖赏可以通过长程的抑制性的路径，重新去平复应激造成的CRH神经元的过度活跃，从而达到一个比较好的、新近的状态。
我们这个工作在发表后，《自然综述-神经科学》期刊专门为奖赏缓解应激做了一个专题评述《Taking the Good With the Bad》，我把它翻译成“解压之道，以奖消愁”。现代社会面临着工作压力、家庭压力等种种压力，我们觉得有必要阶段性地给自己设置一些让自己放松的奖赏。为什么我们能够长时间忍受长期比较枯燥的工作，就是我们还有奖赏的时候，会觉得这种应激的情绪会下降。你得要有这么一些东西，不能长时间的清心寡欲。另外我们也在探讨，我们发觉奖赏可以缓解应激，实际上现在有很多行为学的方案，比如说正念冥想，也可以极大的缓解应激。它是不是也是通过抑制CRH神经元的实现的？我们希望通过一些合作来开展这方面的工作。
另外，很多学生会说，我好像对我的专业不是很感兴趣。我要跟他说，兴趣不应该是无源之水，是自己在设置长时间目标的同时，阶段性地给自己一些里程碑式的成功，里程碑式的奖赏来滋养它，慢慢地使它茁壮。
另外也跟大家交流一点，很多人觉得应激是一个绝对坏的事情，其实不是。
我们也发现了一个很有趣的现象，适度的应激事实上不仅有助于身心健康，而且能增加你的免疫力。我们跟清华大学的祁海教授的合作发现了大脑的应激中枢出发到脾脏的直接的解剖连接，我们把它命名在脑-脾轴。这个工作也为适度应激可以提高免疫力提供了直接的神经生物学的证据，在去年获得了中国生命科学的十大进展。
根据我们的研究，我们提出两个方向可以供大家思考。第一个就是“解压之道，以奖消愁”，在现代社会这么高压力的情况下，阶段性地一定要给自己一些奖赏，使得自己的心理健康以及身体健康处于一个良好的适度应激的状态。另外适度应激或者适度压力我们觉得是好的，这个过程中奖赏是可以让压力处于一种适度的状态的方案。另外还有别的一些方案，大家可以去思考适合自己的。每个人对压力的感受是不同的，可能没有一个适用于所有人群的客观标准。这就是今天我的分享，谢谢大家。
秦绍正：与压力为友
Embracing Stress
我们生活在一个压力时代，压力无处不在——比方生活节奏加快，特别是疫情期间，各种层出不穷的突发事件，给我们身心健康都带来了威胁。所以有学者提出：压力是我们这个时代最重要的公共健康问题。刚才胡老师也提到了：超负荷的压力是引起我们精神健康问题的关键因素之一，特别是易感性极高的人群，如儿童、青少年人群、亚健康人群，在超负荷压力情况下，很可能转为更为严重的焦虑、抑郁等精神障碍，这些疾病的发病率疫情期间都成倍的增加。
另一方面，适度的压力能激发我们的潜能，比如急中生智；还有压力能够促进我们成长：好比夏伯渝，尽管双腿截肢，却能够屡次挑战，最终登上珠峰峰顶。这是一个非常好的例子，我们在压力中能够成长，培养我们心灵的韧性。
这两个方面的表现，其实都跟压力诱发的神经内分泌系统密切相关，我这里主要强调两类，一类是快速反应的自主神经系统，如儿茶酚胺驱动的战或逃反应，这是一种原始的反应系统。
慢速反应包括HPA轴系统（下丘脑-垂体-肾上腺皮质），其下游糖皮质增激素的分泌也会作用在大脑引起一系列的心理生理的反应，进而调节我们的大脑功能。但是，这些模型大多数都是基于动物模型建立，对人脑的影响相对有限。为此，我们的研究工作主要围绕压力下人脑情感认知的功能调节作用展开。
我们研究主要包括三方面内容，第一个方面就是在压力情况下大脑的功能会发生什么样的变化。我们在实验室里边采用的是两类范式，一种实验室诱发的如恐惧、急性压力可以在实验室诱发，优点是可操作性较强，可控性也较高，但是生态效度相对有限。
另外一类就在自然场景范式，比如我们找一些面临考试焦虑的人群，还有在附近教养环境里边长大的孩子，以及社会经济地位偏低的人群——留守儿童采用自然环境下的长期应激观察压力对大脑的作用，通过这两种方式形成优势互补来解析大脑里发生的变化。
第一个研究发现是在应急状态下，我们系统1的情绪相关的部分会高度激活、敏感性增强，然后我们的执行功能系统2的理性系统部分会受到一定的抑制，这个模式给我们一些启示：我们的大脑处于压力状态下时，情绪系统的激活会活化我们既往的经验，包括一些固有的情感记忆。这其实给我们再活化情况下，修改情感记忆提供了机遇。
研究中我们也发现这种情况存在着非常大的个体差异，比如我们在压力情况下，情感系统敏感性增强，海马精准记忆的能力会被一定程度抑制；但是对于挑战性的人格来说，或者说某些基因型人群来说，这样的模式概率其实是相对偏小的。如果前额叶受到抑制高级执行功能下降，敏感性的人群会表现的更加明显。这是我们第一部分的工作的主要研究成果。
第二部分研究，我们将目标放到易感人群上。对于发育过程中的儿童青少年来说，我们就发现7~9岁孩童处于长期的焦虑或压力环境下，其背外侧前额叶、背外侧杏仁核以及它的功能连接都会增强。另外，我们还发现海马跟皮层区的功能重组的模式能够促进认知的发展，在适度压力情况下，系统很可能能够良好工作；但是超负荷的压力情况下，系统则很可能会受到损害。
再者，HPA轴的下游——压力激素皮质醇，在社会经济压力偏低的家庭，孩子成长过程中，就会通过压力激素来间接介导杏仁核以及额叶调控的通路功能连接增强。这一发现进一步补充了上述研究的发现。接着，我们还通过双生子的研究，一定程度上帮助我们分离环境因素跟遗传因素，发现杏仁核跟前额叶这条通路能够介导青少年期的抑郁症状水平。但是，它的遗传度仅达到21~22%，就是说后天的环境因素很可能跟遗传交互有更大的影响。这部分就是我们基于易感人群的研究进展。
在之前两部分研究的基础上，我们尝试去开展一些基于脑认知的干预原理和方法手段。基于前面的研究，我们发现前额叶的功能在压力情况下很容易受到一定的抑制。然而，如果我们可以较好地运用这条通路的话，能够提高我们抑制一些消极情绪记忆的能力。我们发现：这个抑制能力主要是针对于近期刚获取的记忆，还没有固化下来的记忆。如果是针对已经固化下来的存储在更多皮层的记忆，就需要付诸更多的前额叶资源、就更不容易去抑制；如果在压力情况下，这样的通路就更容易受到损害。
基于我们的发现即适度的压力能够激发大脑功能重组，比如使我们的情绪系统、记忆系统处于一种活化的状态——如果我们可以有效地利用这种活化状态，在适当的时机植入积极情绪的替代，那么加上再巩固的过程，某种程度上能够重塑或者改变我们原有的、既往的消极记忆，这个是借助压力情况下活化的机遇或窗口期发展起来的一种干预手段。
我们还发现：通过调动额顶执行功能网络来有效促进和抑制我们消极的情绪记忆或经验。具体来讲，利用这条通路采用主动提取练习的方式，能够导致我们大脑里面的网络功能不断地快速重组，这个重组的过程能够有效地提升我们的长时记忆，同时一定程度上缓解一些压力带来的不利的影响，这也是我们目前正在开展的系列研究。
还有一个很有意思的发现，我们睡觉刚醒来的时候，早上起来的时候压力激素分泌适度的量，可以通过调节背侧前额叶跟海马前中部的一个连接通路来促进我们的工作记忆（执行功能）——如果我们早上可以观测到大脑分泌的激素达到一个适度的水平，那么在下午（6个小时之后）依然可以观测到它对大脑功能的促进作用。
这就是今天我跟大家分享的现在已经取得的一些研究成果，以及目前正在开展的一些研究。我们期待该领域科学家们在未来的研究方向上，需要去解析压力与情感认知的原理，需要从多个层面、交叉学科的角度去开展，包括细胞层面、环路层面，以及我们在人身上可以开展的全脑认知环境等多个层面来解析它的原理。如果解析清楚这些原理，就可以善用这些原理，比如压力情况下大脑功能重组活化的期间改变一些既往的记忆，改善不良的应对方式，一定程度上缓解我们的压力。
李伟广：忘却之美
The beauty
of forgetting
即使生活中我们每天都要面对情绪，但是却没有那么容易给出精确的定义。关于情绪的起源是本能还是习得在学界一直争论不休。天灾人祸造成的强烈的负面情绪可以持续很长时间，甚至是终生。从这个角度讲，情绪是习得的。对于另外一些传统上被认为是本能的、也就是说无法明确溯源的情绪，现在也有科学家认为情绪可能是建构发展出来的。情绪是一个动态的多重因果学习过程的结果，以运动、语言、心理推理能力以及其他核心过程的发展为前提条件。从这层意义上来讲，似乎所有的情绪都是习得的。有些习得是知道的，有些习得是未可知的。当然这只代表其中一种观点，跟这个完全相反的观点也是存在的。
基于情绪的建构发展理论，按照认知心理学关于情绪大脑在表情反应、自主反射、行为反应和认知过程等方面表现出来的基本表征，我们觉得，记忆和遗忘也一起参与建构情绪大脑的神经环路。 我们再以记忆的视角来看情感障碍，可发现，包括创伤后应激障碍（PTSD），抑郁症焦虑症，甚至慢性痛、毒品成瘾以及阿尔兹海默症等所有情感或精神障碍，都直接或间接地与记忆的不平衡有关系。
鉴于记忆在神经科学中的核心地位，过去有不少科学家，包括两位诺贝尔奖获得者都在苦苦追寻记忆的痕迹。记忆的痕迹是对记忆形成过程中大脑发生的持久性物理化学变化的一种比喻性的说法，它的内涵或者标准一直在不断的发展。相比而言，遗忘呢？遗忘的意义和机制在一定程度上被大家忽视了，我们希望今天能够跟大家一起体会，被忽略了的——忘却之美。
在神经生物学研究方面，目前以果蝇、线虫、小鼠模式生物为模型，在分子、细胞群、突触调节和神经环路层面的机制研究逐渐出现。这些研究归根结底说明，遗忘是一个独立的生物学过程，只是其中的细节需要更多更深入的研究。 我们觉得遗忘应该是完整记忆功能的一部分，为此聚焦“初始遗忘”的过程，也就是“学习后早期遗忘”过程。我们正在研究早期遗忘编码的大脑皮层神经集合机制，希望能够鉴定出不同神经环路协同调控记忆和遗忘的机制，阐明遗忘多级环路动态调控的基本规律。
但是，很遗憾，消退记忆具有内在的脆弱性，正所谓“忘而不忘”。经历过消退学习的动物，在一定条件下被抑制的固有情绪记忆还会复发。比如说恐惧记忆，其复发的形式包括重现、重建、自发恢复等，类似成瘾行为中的“复吸”现象。这归根结底是消退记忆太弱，无法完全地抑制固有情绪记忆。
我们过去有一项研究发现：恐惧消退依赖于大脑神经环路的功能重塑，本身在行为上形成了一种“不再恐惧记忆”的“再学习”过程。我们反过来调控从海马到前额叶神经环路的功能，无论是从分子通路上的操纵、还是深部脑刺激，可以促进恐惧消退目标的达成。
情绪的表达还受到场景的严格调控，比如放在动物园里的蛇永远比草丛里的蛇更加安全。与此类似，情景记忆消退后的再表达受到场景信息的控制，在消退训练以外的场景再去感受恐惧线索的时候，已经消退的恐惧记忆会再次出现，我们称为恐惧重现。针对场景依赖的恐惧重现现象，我们发现大脑中从皮层到杏仁核和从海马到杏仁核不同神经投射之间突触传入联合性的基本规律控制了这一行为。神经科学家同行认为我们发现的这种突触传入联合性是恐惧记忆总是重复出现的关键的神经机制。要是能够有效阻断不同神经投射的联合作用，将有望开发出防复发的抗恐惧新策略。 鉴于消退记忆的脆弱性，我们致力于发展促消退策略，所谓的“忘却难忘”，希望通过增强消退记忆、消弱固有记忆，促进情绪记忆干预和调控的效果。近年来，我们围绕“消退特征性”记忆印迹的神经生物学基础开展系统研究，试图去发现具有抑制固有情绪记忆效能的“印迹本质”，绘制消退记忆全脑图谱，发展新型干预靶点。最近，我们系统鉴定了大脑多脑区存储消退记忆的印迹神经元集群，发现跨脑区形成的定向印迹神经连接是消退记忆的物质基础。有意思的是，消退印迹神经连接的动态重塑构成了消退记忆命运脆弱性的物质基础。为此，我们通过在印迹神经连接间诱导长时程增强的突触可塑性，可促进消退效果。
从记忆的命运动态性来看，记忆在形成后经历了从脆弱到稳定的不断“巩固”的过程；有意思的是，当记忆经历过再激活以后，将又一次进入到不稳定的阶段，为记忆的命运干预提供了一个有效的时间窗口。利用这一原理，科学家们发现，在恐惧记忆通过再激活变得不稳定的阶段，再进行记忆消退，发现能够很大程度上阻止恐惧记忆的复发。
我们将这一原理应用到摄食奖赏的快乐记忆。摄食行为起于口、行于胃、止于脑，通过强化摄食奖赏行为，从而导致摄入过多和肥胖。我们需要降低这种奖赏的调控新策略。我们通过胃部置管术创立了一种绕过口腔、“从胃到脑”的摄食奖赏记忆评价范式，发现在这类记忆再巩固阶段干预蛋白质合成，能够消除这类记忆偏好行为。同行科学家认为这种新的范式或可直接干预大脑的进食记忆，“对代谢和进食障碍治疗具有重要意义”。有意思的是，我们论文发表后不久，一项随机双盲临床研究，利用同样的策略阻断巧克力-图片联合记忆的再巩固机制，发现对于巧克力摄入具有显著的调节作用。
到这里，我总结一下今天分享的关于“忘却之美”的内容。用三句话总结：记忆足以成就情绪、记忆可以塑造情绪，最后是遗忘为情绪塑造的主力。只要我们积极面对情绪记忆，善用其内在的和外在的遗忘机制消除不必要的、过时的信息，包括忧虑的信息，可促进我们做出明智合理的判断和决策，最终通过我们的努力不断建构出自我和谐美好的内在情感世界。
整理：EY，Aaron，Lixia，Jiahui
编辑：EY
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